Au début des années 1960, l'USAF a reconnu la nécessité de disposer de davantage d'avions de reconnaissance tactique pour renforcer les RF-101 alors en service. L'USAF a choisi une modification du chasseur F-4C. Le programme de développement du RF-4C a débuté en 1962 et le premier avion de production a effectué son vol initial le 18 mai 1964. L'Air Force a officiellement accepté un total de 499 RF-4C.
Le RF-4C peut transporter une variété de caméras dans trois stations différentes dans sa section avant. Il pourrait prendre des photos à haute et basse altitude, de jour comme de nuit. Le RF-4C ne transportait aucun armement offensif, bien qu'au cours des dernières années de son service, certains aient été équipés de quatre missiles AIM-9 Sidewinder pour la défense.

Le 16th Airborne Command and Control Squadron est devenu la première unité opérationnelle à piloter le RF-4C. En octobre 1965, cette unité s'est déployée en Asie du Sud-Est pour assurer une reconnaissance photographique du conflit croissant au Sud-Vietnam. Au cours des années suivantes, les RF-4C ont effectué des missions de reconnaissance à travers le monde, notamment Desert Shield/Desert Storm en Irak en 1990-1991. L'Armée de l'Air a retiré tous ses RF-4C en 1995.