Harley-Davidson est devenu le plus grand fabricant de moto dans le monde, revendiquant des revendeurs en 67 pays, et une production de plus de 28000 motos.

Harley-Davidson entre dans l'histoire du sport motocycliste le 22 février 1921 en étant la première à gagner une course avec une vitesse moyenne supérieure à 100 miles/h (160 km/h). sur la piste de Board Track de Fresno. En plus des modeles J et F de 61 ci (1000cm3), Harley-Davidson commercialise un modèle de 74 ci (1200 cm3) modèle JD (avec génératrice et éclairage) et FD (allumage par magnéto) qui développe 18 CV. Suite à de nombreuse morts de pilotes, et de spéctateurs sur les pistes de Board-Track, la MM&ATA (l'ancètre de l'AMA) impose en 1922 une cylindrée limitée à 500 cm3.

1923 Harley-Davidson pose une charnière sur le garde boue arrière, pour un démontage plus aisé de la roue. Malgré une capacité de production portées à plus de 35 000 machines/ an, l'usine enregistre des pertes t licencie, les effectifs passent de 2 500 à 1 000 employés.

1924 H-D adopte un nouveaux système de lubrification par pompe à graisse, elle rompt definitivement avec l'esthétique vélo en 1925 et adopte celle qui fait encore son succès. les changements commencent par le cadre (plus bas), le réservoir en goutte d'eau, (Teardrop tank) fait son apparition sur la sportive "Peashooter" (cracheur de poix)...à cause du bruit. l'échappement, la selle, les jantes (27x3/1/2) les gardes boues etc.. C'est également l'année des premières exportations vers le Japon.

La crise qui s'installe depuis 1921, avec une chute des ventes qui passe de 28000 à moins de 17000 motos. Pour faire face à une Ford T vendue moins de 460$ (La Harley JD-H 70ci est proposée à 375$), la firme recommercialise les monocylindres, abandonnés depuis 1918,elle débute également la production des sides Harley.1928 Les fameuses Harley-Davidson type JD "two cam" appelée aussi "Twin Cams" entrent en production. C'est à l'époque la machine de route la plus rapide au monde avec une vitesse de pointe estimé à environ 100 mph (160 km/h).
H-D est le premier fabricant à doter la roue avant d'une moto de frein,mais de nombreux acheteurs n'ayant aucune confiance dans ce système,s'empressèrent de le le débrancher.

1929 Alors qu'Harley Davidson réalise ses meilleurs ventes de la décennie, en octobre l'effondrement de la bourse de Wall Street est le point de départ d'une grave crise économique.H-D commercialise son nouveau bicylindre de 45 ci ou 750 cm3 sur la série D.Ce nouveau V-Twin toujours calé à 45° posséde une distribution à soupapes latérales.Il sera surnommé "Flathead", c'est à dire "culasses plates".