Le projet fut confié à l'architecte Antonio Foschini (1741-1813), vénitien de naissance et Ferrarais d'adoption, qui réalisa la façade et le corps principal du bâtiment. La partie arrière, avec une façade moins solennelle mais tout aussi précieuse, est l'œuvre de Gaetano Genta de Ferrare (1750-1837), l'architecte qui en 1780 a remplacé Foschini dans la direction des travaux et dans l'achèvement du bâtiment.
L'hôpital a été inauguré par un décretdu Prince Eugène, vice-roi d'Italie, le 15 mai 1811 et il est restée en activité jusqu'à la fin des années 1970
L'imposant bâtiment se dresse, aujourd'hui comme alors, sur les maisons basses qui constituent le tissu urbain dominant de la ville de Comacchio. 

La façade, volontairement majestueuse, est composée d'un pronaos à quatre colonnes grandioses supportant un fronton triangulaire et deux corps latéraux, l'un pour l'oratoire et l'autre pour la pharmacie. Deux clochers s'élèvent sur les côtés du fronton, prolongement idéal des pilastres qui marquent la frontière avec les ailes latérales. Les matériaux jouent sur le contraste entre le rouge de la brique, le blanc éclatant de la pierre d'Istrie et les blancs chauds des parties enduites.L'  Ospedale degli Infermi, datant du XVIIIe siècle,    abrite aujourd'hui  le musée du Delta Antique.